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摘要

幹細胞在組織重建與再生的重要性已毋庸置疑，但他們可能造成癌症的能力則為更多人所注意!

CD133是神經膠質瘤幹細胞的表面標記，並顯示與腫瘤增生及多重藥物抗藥性有關。CD133+(具有CD133表現)的細胞無法定義腫瘤復發，其腫瘤產生能力較差，促使我們開發其他具有選擇性及可信賴的幹細胞表面標記。

本篇著眼在探討胚胎幹細胞標記: oct4A及BMP2在幹細胞之非分化及分化層面參與的程度。除此之外，也列出其他分子標記，以幫助後續針對腫瘤起使細胞的定位及清除，可望能夠增加藥物對於神經膠質瘤細胞治療的效果。

導論

化療與手術及放療至今仍無法完全治癒癌症、腫瘤轉移及復發。清除腫瘤本體，但是卻忽視某小群對化療及放療具抗性的細胞，使這群細胞很快又再長回來。

這一小群稱作”癌症幹細胞”的細胞大多維持在非分化的狀態，同時存在自我更新及可分化成許多細胞族系的能力。

癌症幹細胞在外表基因(epigenetically)刺激下，產生基因缺失，中和掉腫瘤抑制基因的作用，而造成癌症發生。

因此幹細胞成了從各種不同角度了解癌症發生的最關鍵目標。

癌症幹細胞的存在已在許多種癌症中被發現，包括神經膠質細胞瘤。

神經膠質細胞瘤是從腦中神經膠細胞發生，並侷限於中樞神經系統中。

正常的幹細胞幫助中樞神經系統中受損部位的修復，但是，突變及外表基因的變異迫使他們發生失敗的細胞分裂，而造成腫瘤。

區分癌症幹細胞及神經幹細胞仍然是一大挑戰，由於癌症幹細胞具有自我更新及分化成各種型態不同的細胞群，此特性與神經幹細胞非常相似。

此外，腫瘤具有基因及外表基因變異的特性，可推斷其經由轉化機制使神經幹細胞成為癌症幹細胞。

神經幹細胞與癌症幹細胞之共同細胞表面標誌，包括prominin-1， (即CD133)，nestin (神經幹細胞標誌)，mushashi (Msi，神經幹細胞標誌，決定細胞命運)，Oct4 (未分化之幹細胞標誌)，及BMP (幹細胞命運決定因子，與分化有關)。

Nestin的表現增加可以作為一個神經膠質瘤惡性程度的預測因子，而mushuashi表現的減少或其調控功能的喪失，則減少其在臨床上治療神經膠質瘤之顯著改善。

本篇著眼在探討CD133作為幹細胞標誌，及提出其他可能的分子標誌，盼能有助定義神經膠質瘤發生的起始點。

CD133當作神經膠質瘤的標誌及其限制

許多人類組織檢體都會表現CD133，然而在CD133上一個醣化的抗原決定位AC133，卻只會在幹細胞中被發現，並且在分化後表現就降低。

CD133是一個20 kDa，穿膜五次的一個細胞表面醣蛋白，目前對其確切功能仍不了解。

幹細胞在正常及惡化的腦組織中，以CD133此表面蛋白作為標誌，都可發現所謂幹細胞的存在。

起初發現且描述神經膠質細胞瘤之癌症幹細胞特性即基於以CD133作為分選標誌，自患者腫瘤中篩選出的細胞。

在膠質母細胞瘤中。CD133+細胞可以維持在休眠狀態，但是當需要時，就可進入高度活化增生的細胞週期中。

就如同幹細胞所需條件，CD133+細胞表現SOX2，及一個第三型細胞外基質受體CD44，可使其具自我更新其分化成CD133-細胞子代的能力，這類細胞是神經膠質瘤細胞中最主要的組成部份。

CD133+細胞的比例在放射治療後會增加，並造成後續放射治療中，活化DNA受損確認點(checkpoint)導致抗性。

這些導致癌症的細胞與神經幹細胞相比，發現其會抗腫瘤壞死因子(TNF)相關的細胞凋亡接受體(TRAIL/Apo2L)。

後續研究則探討膠質母細胞瘤及正常人類細胞株中CD133蛋白表現與抗藥基因例如MDR-1及Bcl-2的表現。

CD133+細胞的表現在神經膠質細胞瘤中，與正常人類星狀細胞相比，呈現高度表現，然而正常細胞及神經膠質瘤細胞的CD133+細胞，與CD133-細胞相比，都具有抗藥性增加的特性。

這些數據更加支持腦瘤中化療與多重抗藥的關聯性。

此外，組織學分析及CD133在不同神經膠質瘤細胞中定量分析顯示具以下關聯性: CD133高表現與病人存活率的降低有關。

CD133表現的增加被認為是腫瘤增生及癌症進成惡化的危險因子。這些結果提供足夠的證據顯示: CD133+細胞為癌症幹細胞，因此增加以此作為潛在治療標的來治療神經膠質瘤的可行性。

然而，CD133+細胞為幹細胞的概念無法解釋，即使在已進行相應的治療後腫瘤仍然復發的現象，因此純化及區分CD133+細胞與CD133-細胞的方法就被重新以新鮮的人類神經膠質瘤，或是膠質瘤球狀培養模式中驗證。

研究顯示與幹性胞特性相關的基因，亦或比較CD133或是CD133-兩細胞之長期自我更新能力，均沒有顯著的差異。

活體實驗中顯示，將神經膠質瘤細胞中取得的CD133-細胞種植到裸大鼠中會形成腫瘤，分析此腫瘤細胞使發現一小群細胞為CD133+細胞。

此具幹細胞特性的CD133+細胞，後續使用降低最適氧氣供應的模式處理(從20%降低到7%)，則誘使其他幹細胞表面標誌表現增加，例如nestin, Oct4, SOX2。

此外，CD133蛋白可在自死後的人類腦皮質中分選出的神經前驅(progenitor)細胞偵測到表現，其表現量與使用培養代數有限培養條件下的細胞相比，明顯的降低。

如此CD133不同的差異，而其幹性程度如何? 目前存在一個問號，並且讓然懷疑是否CD133+細胞就是腫瘤起始幹細胞? 或是具有幹細胞功能的前驅細胞?

原文出處

BOOK: Stem cell and cancer stem cells vol.1

Ch.13. Is CD133 the Appropriate Stem CellMarker for Glioma?

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