用油保養-植物的療癒能量

摘要

幹細胞在組織重建與再生的重要性已毋庸置疑，但他們可能造成癌症的能力則為更多人所注意!

CD133是神經膠質瘤幹細胞的表面標記，並顯示與腫瘤增生及多重藥物抗藥性有關。CD133+(具有CD133表現)的細胞無法定義腫瘤復發，其腫瘤產生能力較差，促使我們開發其他具有選擇性及可信賴的幹細胞表面標記。

本篇著眼在探討胚胎幹細胞標記: oct4A及BMP2在幹細胞之非分化及分化層面參與的程度。除此之外，也列出其他分子標記，以幫助後續針對腫瘤起使細胞的定位及清除，可望能夠增加藥物對於神經膠質瘤細胞治療的效果。

導論

化療與手術及放療至今仍無法完全治癒癌症、腫瘤轉移及復發。清除腫瘤本體，但是卻忽視某小群對化療及放療具抗性的細胞，使這群細胞很快又再長回來。

這一小群稱作”癌症幹細胞”的細胞大多維持在非分化的狀態，同時存在自我更新及可分化成許多細胞族系的能力。

癌症幹細胞在外表基因(epigenetically)刺激下，產生基因缺失，中和掉腫瘤抑制基因的作用，而造成癌症發生。

因此幹細胞成了從各種不同角度了解癌症發生的最關鍵目標。

癌症幹細胞的存在已在許多種癌症中被發現，包括神經膠質細胞瘤。

神經膠質細胞瘤是從腦中神經膠細胞發生，並侷限於中樞神經系統中。

正常的幹細胞幫助中樞神經系統中受損部位的修復，但是，突變及外表基因的變異迫使他們發生失敗的細胞分裂，而造成腫瘤。

區分癌症幹細胞及神經幹細胞仍然是一大挑戰，由於癌症幹細胞具有自我更新及分化成各種型態不同的細胞群，此特性與神經幹細胞非常相似。

此外，腫瘤具有基因及外表基因變異的特性，可推斷其經由轉化機制使神經幹細胞成為癌症幹細胞。

神經幹細胞與癌症幹細胞之共同細胞表面標誌，包括prominin-1， (即CD133)，nestin (神經幹細胞標誌)，mushashi (Msi，神經幹細胞標誌，決定細胞命運)，Oct4 (未分化之幹細胞標誌)，及BMP (幹細胞命運決定因子，與分化有關)。

Nestin的表現增加可以作為一個神經膠質瘤惡性程度的預測因子，而mushuashi表現的減少或其調控功能的喪失，則減少其在臨床上治療神經膠質瘤之顯著改善。

本篇著眼在探討CD133作為幹細胞標誌，及提出其他可能的分子標誌，盼能有助定義神經膠質瘤發生的起始點。

CD133當作神經膠質瘤的標誌及其限制

許多人類組織檢體都會表現CD133，然而在CD133上一個醣化的抗原決定位AC133，卻只會在幹細胞中被發現，並且在分化後表現就降低。

CD133是一個20 kDa，穿膜五次的一個細胞表面醣蛋白，目前對其確切功能仍不了解。

幹細胞在正常及惡化的腦組織中，以CD133此表面蛋白作為標誌，都可發現所謂幹細胞的存在。

起初發現且描述神經膠質細胞瘤之癌症幹細胞特性即基於以CD133作為分選標誌，自患者腫瘤中篩選出的細胞。

在膠質母細胞瘤中。CD133+細胞可以維持在休眠狀態，但是當需要時，就可進入高度活化增生的細胞週期中。

就如同幹細胞所需條件，CD133+細胞表現SOX2，及一個第三型細胞外基質受體CD44，可使其具自我更新其分化成CD133-細胞子代的能力，這類細胞是神經膠質瘤細胞中最主要的組成部份。

CD133+細胞的比例在放射治療後會增加，並造成後續放射治療中，活化DNA受損確認點(checkpoint)導致抗性。

這些導致癌症的細胞與神經幹細胞相比，發現其會抗腫瘤壞死因子(TNF)相關的細胞凋亡接受體(TRAIL/Apo2L)。

後續研究則探討膠質母細胞瘤及正常人類細胞株中CD133蛋白表現與抗藥基因例如MDR-1及Bcl-2的表現。

CD133+細胞的表現在神經膠質細胞瘤中，與正常人類星狀細胞相比，呈現高度表現，然而正常細胞及神經膠質瘤細胞的CD133+細胞，與CD133-細胞相比，都具有抗藥性增加的特性。

這些數據更加支持腦瘤中化療與多重抗藥的關聯性。

此外，組織學分析及CD133在不同神經膠質瘤細胞中定量分析顯示具以下關聯性: CD133高表現與病人存活率的降低有關。

CD133表現的增加被認為是腫瘤增生及癌症進成惡化的危險因子。這些結果提供足夠的證據顯示: CD133+細胞為癌症幹細胞，因此增加以此作為潛在治療標的來治療神經膠質瘤的可行性。

然而，CD133+細胞為幹細胞的概念無法解釋，即使在已進行相應的治療後腫瘤仍然復發的現象，因此純化及區分CD133+細胞與CD133-細胞的方法就被重新以新鮮的人類神經膠質瘤，或是膠質瘤球狀培養模式中驗證。

研究顯示與幹性胞特性相關的基因，亦或比較CD133或是CD133-兩細胞之長期自我更新能力，均沒有顯著的差異。

活體實驗中顯示，將神經膠質瘤細胞中取得的CD133-細胞種植到裸大鼠中會形成腫瘤，分析此腫瘤細胞使發現一小群細胞為CD133+細胞。

此具幹細胞特性的CD133+細胞，後續使用降低最適氧氣供應的模式處理(從20%降低到7%)，則誘使其他幹細胞表面標誌表現增加，例如nestin, Oct4, SOX2。

此外，CD133蛋白可在自死後的人類腦皮質中分選出的神經前驅(progenitor)細胞偵測到表現，其表現量與使用培養代數有限培養條件下的細胞相比，明顯的降低。

如此CD133不同的差異，而其幹性程度如何? 目前存在一個問號，並且讓然懷疑是否CD133+細胞就是腫瘤起始幹細胞? 或是具有幹細胞功能的前驅細胞?

原文出處

BOOK: Stem cell and cancer stem cells vol.1

Ch.13. Is CD133 the Appropriate Stem CellMarker for Glioma?

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腦瘤: 神經腫瘤幹細胞的角色

摘要

腦中一些所謂“其他”的細胞是腦瘤形成的來源! 這個概念最早可回溯到Bailey及Cushing兩位學者的研究。近年隨著幹細胞生物學，及神經幹細胞的鑑定，導引近年研究朝向尋找腦中之腦瘤幹細胞。所謂我們想找的腦瘤幹細胞與神經幹細胞可能具有相同的發育途徑，自我更新特性及促存活路徑。 而此章節重點在描述腦瘤幹細胞與神經幹細胞的相似點，及討論幹細胞在腦瘤發育之生物及臨床應用。

導論

近來細胞及發育生物學領域研究，特別強調幹細胞為再生醫學及疾病之一要件。這些研究再次強調幹細胞具有起始及促進疾病的角色，不論在中樞神經系統，或其他組織例如血液，大腸，乳房，及皮膚皆然。腦瘤發生的”幹細胞理論說”，追溯最早提出者為Bailey及Cushing。在他們對腦瘤的分類中，他們假設一個前驅細胞可作為例如多形性膠質母細胞瘤(Glioblastoma Multiforme, GMB)的”種子”，髓母細胞則可作為髓母細胞瘤(medullablastoma)的來源。在更近幾年Peter Dirk團隊進行多形性膠質母細胞瘤腫離細胞分離及鑑定研究中，發現腫瘤中有一群極稀少的細胞，其與正常幹細胞有相似的生物學特性。從多形性膠質母細胞瘤分離出”腫瘤幹細胞”後，引起大批後續研究在分離及鑑定這些致病的幹細胞，並針對這群細胞發展治療策略。這些細胞具有長壽的特性，可當作其他組織再生的來源，這樣的特性，反而在個體的生命歷程中，具有累積有害突變的風險。多次累積有害的基因變異，在許多組織中都發現可以造成癌症。這些惡性轉化的幹細胞使具癌化特性的腫瘤細胞增加，使腫瘤變大，然而腫瘤中一些較具良性特徵的支持細胞最終會分化，或起始細胞死亡激瀑(cascade)，使得腫瘤細胞減少。癌幹細胞就如同正常幹細胞一樣，能夠組成新生血管網絡使腫瘤擴張，並且調控微環境以促進侵襲及擴張，亦顯示癌幹細胞與正常幹細胞其在生物上具一致的特性。幹細胞正常生理的轉化成為失控的表型這個現象的出現，使得一”癌症幹細胞理論”應運而生。此章節中，除了不正常的分化外，我們會討論癌症幹細胞的優勢，及微環境如何促使癌幹細胞自我更新及增生。

幹細胞

多細胞個體的發育最初是由一個幹細胞開始擴長，而這個細胞是由精子與卵子的融合而來。對於找尋調控此空前、但卻又在調控之下的細胞擴張之主要調控者，是現在生物學中所集中火力研究的領域。個體的存活時間，相較於身上個別的一部分都要來得久，故組織或器官的再生更顯其必要性。我們現在知道，大部份組織或器官中的細胞會在分裂時分化，因此造就一個特殊的細胞族系，這個細胞具有有限的壽命，除非他們被替換掉。這些能夠用來替換損失的組織的細胞群就被稱為幹細胞。幹細胞具替換損失細胞的特性，及自我更新的能力，因此為組織或器官提供無時不在的前驅細胞來源。Till 及 McCulloch於1961年提供了第一個實驗上的證據證明幹細胞的存在，可稱為是幹細胞研究的一里程碑。他們使用一系列低濃度的轉殖骨髓細胞到照射過放射線的小鼠中，發現有一群少數的細胞具有取代血球生成細胞的能力。此開端的實驗無疑是對後續Irv Weissman研究團隊在分離小鼠及人類的血源性幹細胞提供了一坦途。從這些實驗中，一個普遍對幹細胞的定義從此產生。幹細胞目前的定義為: 1. 具非對稱性分裂能力，因此能永保自我更新。2. 具分化為各類型細胞的能力 2.具在宿主生命中一顯著部位執行這些過程的能力。

原文出處
BOOK: Stem cell and cancer stem cells vol.1
Chapter 6

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一氧化氮能協同癌症化療放療造成之細胞毒性

＊化療

化學治療不只是靠對直接毒殺腫瘤細胞，基質及內皮細胞亦可作為化療藥物之作用標的，機制可能透過旁觀者效應(bystandar effect)，減少氧氣或養分的供應，造成二次的腫瘤細胞減少。Bonavisa and Yashda近年回顧文章中提到，一氧化氮(NO)參與在許多化療藥物的細胞毒性機制中。第一，某些化療藥物可促使髓質細胞釋放NO，來達成其藥效；其次，某些化療藥物之細胞毒性效應可經由同時遞送NO給予體(donor)而加強，第三，NO釋放可增加血管通透性，而促進化療物的遞送。

＊臨床前試驗

實驗動物模式中已有許多證據顯示，NO可以增加化療藥物的細胞毒性效應。Shinohara等人的研究證明，在實驗大腸腫瘤動物模式中，使用細菌脂胜肽JBT，可增進irinotecan(抗癌妥)化療的療效，其機制與促進巨噬細胞釋放NO及IL-15有關。以cyclophosphamide治療系統性及腦外性白血病及B16黑色素瘤之小鼠模式中，NO給予體以有機氮的模式存在，可以增進以低於治療效果劑量造成之毒殺細胞能力。同樣的於自發性肺上皮細胞癌小鼠模式中，使用toxol合併免疫調控藥物AS101治療，可以達到明顯的藥物協同作用，此效果與活化巨噬細胞及釋放NO有關，並於使用NO抑制劑後被反轉。Petotta等人提出另一潛在之非直接性之細胞毒性機轉: 其提出於黑色素細胞瘤小鼠模式中，使用NO 給予體提前處理樹突細胞，與可使用較低劑量的cisplatinum治療腫瘤有關。NO 給予體前處理樹突細胞，會對cisplatinum造成之細胞凋亡有保護效果。然而，有研究顯示，在IL-12及doxorubicin合併治療之研究中，則顯示強調欲強調NO的重要性證據仍嫌不足。

由於血腦障壁的存在，腦瘤對化療較不敏感，故許多在化療時以增加血腦障壁的通透性為目的之策略便因應而生。Weybrock等人在大鼠C6神經膠質瘤細胞模式中，使用短效NO 給予體Proli/NO，於合併化療藥物carboplatin治療時以破壞血腦障蔽，結果發現兩藥物具有強烈的協同作用。但是C6神經膠質瘤細胞由一遠交(outbred)大鼠種系而來，故可能必須考量有免疫排斥的效應。同樣的，在9L大鼠神經膠質瘤動物模式中，NO及血腦障壁的開啟可能與L-arginine及hydroxyurea的處理有關，此兩者都已知能增加NO的產生。eNOS專一地在腫瘤血管中增加，可證實此效應是透過此兩化合物達成。研究中亦顯示，相對的RMP-7及bradykinin兩種同樣可開啟血腦障蔽之化合物，L-arginine及hydroxyurear能開啟血腦障壁較長時間。

＊臨床試驗

在異體移植的人類腫瘤細胞模式中，Blumental等人研究則顯示，在放射-免疫治療中具有不同如上所述之反應，可能因為使用了不同劑量的NO及arginine，造成誘發合併處理治療的效果。

人類乳癌細胞株及小鼠黑色素細胞瘤細胞株對於5-flurouracil及doxorubincin的抗性增加，不只因為缺氧的增加，同時可能透過抑制iNOS。作者假設某些造成缺血的反應可能因為腫瘤組織中缺少NO。

NO在維持腫瘤血液供給中是一個雙面角色，增加或降低腫瘤內NO的量可能發展成抗腫瘤的策略。臨床第一期試驗中已有使用iNOS抑制劑來減少腫瘤血液供應，驗證了此概念。

＊摘要及未來目標

就像放射治療的效果，某些化學治療中的細胞毒殺效應並不只是直接的毒殺主流細胞，而是透過某些間接的機制。此些”二級作用”可能就是透過化療藥物促進釋放NO及其他細胞毒殺分子所達成。很明顯的，NO的釋放，可以透過直接毒殺細胞，或增加血液中應急血管通透性，以促進化療藥物的細胞毒殺反應。

實務上我們可應用NO給予體或是NOS抑制劑來評估是否促進化療藥物效果。由於NO在與化療藥物合併使用上的雙面角色，我們可以想像，藉由增加或減少NO，對於不同細胞種類及不同治療策略中可能具有不同效應。後續臨床試驗及可以調控NO量來證實此概念。

原文出處: 

Book: nitric oxide (NO) and cancer: prognosis, prevention, and therapy

Ch12: sensitizing effect of NO to cytotoxic stimuli

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