用油保養-植物的療癒能量

一氧化氮能協同癌症化療放療造成之細胞毒性

＊化療

化學治療不只是靠對直接毒殺腫瘤細胞，基質及內皮細胞亦可作為化療藥物之作用標的，機制可能透過旁觀者效應(bystandar effect)，減少氧氣或養分的供應，造成二次的腫瘤細胞減少。Bonavisa and Yashda近年回顧文章中提到，一氧化氮(NO)參與在許多化療藥物的細胞毒性機制中。第一，某些化療藥物可促使髓質細胞釋放NO，來達成其藥效；其次，某些化療藥物之細胞毒性效應可經由同時遞送NO給予體(donor)而加強，第三，NO釋放可增加血管通透性，而促進化療物的遞送。

＊臨床前試驗

實驗動物模式中已有許多證據顯示，NO可以增加化療藥物的細胞毒性效應。Shinohara等人的研究證明，在實驗大腸腫瘤動物模式中，使用細菌脂胜肽JBT，可增進irinotecan(抗癌妥)化療的療效，其機制與促進巨噬細胞釋放NO及IL-15有關。以cyclophosphamide治療系統性及腦外性白血病及B16黑色素瘤之小鼠模式中，NO給予體以有機氮的模式存在，可以增進以低於治療效果劑量造成之毒殺細胞能力。同樣的於自發性肺上皮細胞癌小鼠模式中，使用toxol合併免疫調控藥物AS101治療，可以達到明顯的藥物協同作用，此效果與活化巨噬細胞及釋放NO有關，並於使用NO抑制劑後被反轉。Petotta等人提出另一潛在之非直接性之細胞毒性機轉: 其提出於黑色素細胞瘤小鼠模式中，使用NO 給予體提前處理樹突細胞，與可使用較低劑量的cisplatinum治療腫瘤有關。NO 給予體前處理樹突細胞，會對cisplatinum造成之細胞凋亡有保護效果。然而，有研究顯示，在IL-12及doxorubicin合併治療之研究中，則顯示強調欲強調NO的重要性證據仍嫌不足。

由於血腦障壁的存在，腦瘤對化療較不敏感，故許多在化療時以增加血腦障壁的通透性為目的之策略便因應而生。Weybrock等人在大鼠C6神經膠質瘤細胞模式中，使用短效NO 給予體Proli/NO，於合併化療藥物carboplatin治療時以破壞血腦障蔽，結果發現兩藥物具有強烈的協同作用。但是C6神經膠質瘤細胞由一遠交(outbred)大鼠種系而來，故可能必須考量有免疫排斥的效應。同樣的，在9L大鼠神經膠質瘤動物模式中，NO及血腦障壁的開啟可能與L-arginine及hydroxyurea的處理有關，此兩者都已知能增加NO的產生。eNOS專一地在腫瘤血管中增加，可證實此效應是透過此兩化合物達成。研究中亦顯示，相對的RMP-7及bradykinin兩種同樣可開啟血腦障蔽之化合物，L-arginine及hydroxyurear能開啟血腦障壁較長時間。

＊臨床試驗

在異體移植的人類腫瘤細胞模式中，Blumental等人研究則顯示，在放射-免疫治療中具有不同如上所述之反應，可能因為使用了不同劑量的NO及arginine，造成誘發合併處理治療的效果。

人類乳癌細胞株及小鼠黑色素細胞瘤細胞株對於5-flurouracil及doxorubincin的抗性增加，不只因為缺氧的增加，同時可能透過抑制iNOS。作者假設某些造成缺血的反應可能因為腫瘤組織中缺少NO。

NO在維持腫瘤血液供給中是一個雙面角色，增加或降低腫瘤內NO的量可能發展成抗腫瘤的策略。臨床第一期試驗中已有使用iNOS抑制劑來減少腫瘤血液供應，驗證了此概念。

＊摘要及未來目標

就像放射治療的效果，某些化學治療中的細胞毒殺效應並不只是直接的毒殺主流細胞，而是透過某些間接的機制。此些”二級作用”可能就是透過化療藥物促進釋放NO及其他細胞毒殺分子所達成。很明顯的，NO的釋放，可以透過直接毒殺細胞，或增加血液中應急血管通透性，以促進化療藥物的細胞毒殺反應。

實務上我們可應用NO給予體或是NOS抑制劑來評估是否促進化療藥物效果。由於NO在與化療藥物合併使用上的雙面角色，我們可以想像，藉由增加或減少NO，對於不同細胞種類及不同治療策略中可能具有不同效應。後續臨床試驗及可以調控NO量來證實此概念。

原文出處: 

Book: nitric oxide (NO) and cancer: prognosis, prevention, and therapy

Ch12: sensitizing effect of NO to cytotoxic stimuli

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